靶向CD19CD22的双靶点CAR-T在复发难治大B细胞淋巴瘤中的应用

　　约60%-70%接受CD19 CAR-T治疗的难治性晚期大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者无法实现持续治疗反应[1]。其中约1/3的复发患者的治疗失败与CD19-复发有关，其余患者则与体内CAR-T扩增受损和T细胞耗竭相关。有研究显示CD19 CAR-T治疗后复发患者LBCL组织活检的基因表达谱中PD-L1上调，且62%的疾病进展患者中PD-L1高水平表达。克服上述问题和改善LBCL CAR-T疗法的策略主要包括靶向双抗原和使用PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂[2]。

　　近期发表在Blood杂志的一项研究展示了一种靶向CD19/CD22的双靶点CAR-T药物AUTO3在复发难治LBCL患者中的进展，为该领域注入了新力量[3]。

　　AUTO3是一种双靶点、人源化CAR-T药物，AUTO3 ALEXANDER研究旨在确定AUTO3与pembrolizumab联合给药对LBCL患者的毒性与疗效。这项多中心、单臂、非随机、开放标签的剂量递增I期研究纳入年龄≥18岁且接受≥2线治疗或自体造血干细胞移植后失败的LBCL患者。主要终点是AUTO3输注后75天内的3级-5级毒性，以及出现剂量限制性毒性的频率。次要终点是AUTO3的植入、扩增和持久性、安全性及临床疗效[根据lugano 2014分类缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、完全缓解（CR）和总体缓解率（ORR）]。

　　总计筛选73例患者，其中62人注册、登记并接受了白细胞分离和AUTO3制造。筛选时，患者中位年龄为59岁（范围，27-83岁），其中89%的患者疾病分期为III期或IV期，36.5%的患者为双打击或三打击淋巴瘤，15.4%患者双表达淋巴瘤，71%患者难治性疾病，61.5%患有结外疾病。

　　19/52（36.5%）例患者发生任意级别细胞因子释放综合征（CRS），中位持续时间为3天（范围1-19天）。4/52（7.7%）例患者发生神经毒性事件，其中2例患者≥3级。≥3级血细胞减少事件非常常见（中性粒细胞减少，61.5%；血小板减少，40.4%；贫血，40.4%）。

　　数据截止时，患者中位随访时间为21.6个月（范围15.1-51.3个月）。总计47例患者符合评估条件，最佳ORR为66.0%（31/47），48.9%的患者观察到CMR。所有应答者的中位DOR为8.3个月（95%Cl：3.0-NE）。CR患者均未达到中位DOR，其中54.4%（95%Cl：32.8-71.7）的患者预计在缓解后12个月仍保持疾病无进展。所有接受输注的患者中，中位PFS为3.32个月（95%Cl：1.9-6.0），中位OS为13.8个月（95%Cl：7.2-NE），6个月和12个月的PFS率分别为38.6%和25.8%，6个月和12个月的OS率分别为72.3%和53.7% （图1）。

　　20/52（38%）例患者纳入OPD队列，该人群的人口统计学和疾病特征与其他队列无显著差异。16/20（80%）例患者在OPD环境下完成了清淋治疗（LD）和AUTO3输注。9例（45%）患者观察到CRS，5例接受托珠单抗治疗。

　　在本研究中，所有接受白细胞分离术的入组患者AUTO3制备均取得了成功，观察到的毒性较小，所有队列的ORR为66%，反应与AUTO3或pembrolizumab的剂量或时间无明显相关性。总体上12个月的PFS率为25.8%，相当一部分患者在输注AUTO3之后复发，CD19抗原逃逸可能是主要因素之一，且抗原丢失通常发生在早期（CAR-T后＜6个月）。LBCL肿瘤微环境可能直接或间接影响CAR-T反应，数据显示，CD8+T细胞耗竭与LBCL肿对axi-cel的不良反应有关。

　　从健康经济学角度来看，CAR-T领域的研究重点是开发一种可以在OPD环境中安全使用的产品。本研究中OPD给药安全，每位患者的中位住院天数减少了14天，且与住院治疗患者相比，人口统计学没有显著差异，提示OPD患者并非更年轻或呈现出低疾病负担，表明可为医院节省成本，为护士和患者带来潜在的生活质量的益处。

　　值得注意的是，双靶点CAR-T的持久性仍是该领域亟待解决的问题，未来应针对CAR的制备和设计进行优化，实现在低密度抗原下增强发挥CAR-T的效力。